【致敬】换方向后获诺奖的大师Richard Axel
Richard Axel小传
作者：Simons
Richard Axel是2004年的诺贝尔生理学或医学奖得主之一。得奖的原因是因为他在嗅觉受体和嗅觉系统组织结构的工作。
据Richard Axel自传中的信息，他的父母因为纳粹入侵波兰而移民美国。他出生于纽约的布鲁克林（BioArt注：1946年7月2日出生），并在那里度过了自己的青少年时光。大学毕业后（BioArt注：1967年毕业于哥伦比亚大学）为了延迟入伍(此时美国正在进行越南战争)，Axel选择去John Hopkins做MD 训练，但是很快从自己的挫折中发现自己并不擅长于做临床工作。最终他还是以一个MD毕业了，条件是不在活体病人身上进行练习。之后辗转到哥大病理系做实习生的Axel的运气似乎并没有好转，甚至于后来被系主任要求不能在尸体标本上进行练习。
最终Axel因为进入Sol Spiegelman的实验室进行博士后工作而真正开始了生物学研究生涯。研究病毒入侵细胞与癌症发生的关系，笔者个人认为这段经历训练了Axel分离纯化RNA的能力和对RNA在细胞组织特异性表达的理解。前面说过Axel因为进入医学院而推迟了入伍的时间, 而在当时还可以通过在NIH工作而代替直接入伍,所以Axel进入了NIH进行了第二轮博士后训练，研究染色体上的蛋白质对基因转录的影响, 和基因的组织细胞特异性表达。Axel在NIH工作的时候，因为NIH的工作时间比较固定, 而Axel往往半夜, 第二天中午到实验室, 所以他到的时候往往找不到停车位, 后来因为违规停车吃到很多tickets (据说是100次)而被FBI逮捕。在这段时间内他结识了Tom Maniatis(分子克隆一书的作者), 并成为好友。结束NIH的博士后训练之后，Axel收到第一个博士后导师Sol Spiegelman的邀请回到哥伦比亚大学组建自己的实验室。俩人经常在一起讨论science, 后来Axel又从Tom Maniatis(饶毅老师的博客曾经有过介绍)那里学习到DNA重组技术 (Tom Maniatis 后来因为不能再坎布里奇从事DNA重组的工作，而将实验室搬到加州理工), 这样他就可以克隆一个基因并分析基因的结构和功能。
1974年Michael Wigler 作为Richad Axel的第一个研究生加入他的实验室, 他们在荷兰一个研究组工作的基础上建立了磷酸钙转染,。通过这样的手段Axel就可以通过将一个基因或者cDNA转入细胞观察胞的表型的方法克隆该基因或者研究一些基因的功能。在<<Natural Obsession>>一书中曾经描写过MIT的Robert Weinberg就通过这种方法发现了能够促使细胞成瘤的Ras基因，并通过酶切的办法鉴定了一些Ras上的点突变对于Ras功能的影响(Axel的的妻子Cori Bargmann 彼时正在Bob的实验室进行研究生学习)。独立后建立实验室的Michael Wigler成为了Robert Weinberg的有力竞争者。在这个基础上Axel发现通过在将两个基因同时转入细胞其中一个作为筛选的标记物时共转的效率很高, 笔者想到了这会不会是现在在转染神经元的时候用GFP作为marker标记也转入另一个目的基因的神经细胞的基础, 虽然曾经有篇文章对这个问题的概率的问题进行了计算, 结论大致相同(笔者记不起这篇文章因此没有引用)。
此外Richard Axel还建立稳定转染的细胞系, 使得这些外源导入的基因能够在细胞内稳定的表达, 方便了通过RNA转录的分析或者细胞表型的分析克隆新基因和通过删除基因的不同区域之后转化细胞观察表型而对基因功能进行的研究。Richard Axel 将这些技术申请了专利,在分子克隆的时代为哥伦比亚大学带来了不小的一笔财富。之后Axel通过与Eric Kandel的合作进入神经科学领域,, 这样他又在神经系统特异表达的基因的克隆上大展拳脚,, 后来Thomas Jesell (脊髓神经细胞命运决定的重要贡献者) 从剑桥到哥伦比亚大学, 并在他的隔壁建立实验室。他又多了一个在神经科学的好朋友, 他与Jesell合招了一个博后David Julius, 并且设计了一种通过功能性read out分离神经系统基因的方法。通过这个方法他们将从cDNA 体外转录得到的RNA注入蛙卵, 通过观察对五羟色胺的反应克隆其受体,。
后来David Julius将这个方法发扬光大采取同样的思路但是不同的方法克隆了对热反应的受体TRPV1从而开辟了另一个研究领域。就这样Richard Axel在楼上Eric Kandel和隔壁Thomas Jessell的带领下进入神经科学领域并一直处在神经科学研究的一线。后面的故事因为获得诺贝尔奖为大家所熟知, Richard Axel将注意力转移到大脑如何对外界刺激做出反应, 并选择嗅觉系统作为研究对象。那个时候已经大概知道嗅觉受体是GPCR, 但是尚缺乏直接的证据, 他与他的博士后Linda Buck一起通过对嗅觉表皮的cDNA 进行PCR, 并对产物进行酶切, 计算酶切产物大小与切割之前的关系, 并加以原位杂交他们分离了特异表达在嗅觉上皮的一类新的基因超家族, 并推测出感知嗅觉分子的模型。在1991年的cell论文中他们并没有证明这些基因就一定是嗅觉受体, 但是他们发现这些基因几乎符合作为嗅觉受体的所有条件, 因此并没有将这些基因异源表达在其他细胞系而检测是否赋予这些细胞对气味分子反应的能力(因此我们曾经开玩笑说如果仅以这篇论文作为的诺贝尔奖的原因，说成奖给分子克隆也不为过)。这个问题后来由其他科学家解决,证实了他们的结论。Richard Axel对这些受体表达的分析发现, 一个嗅觉受体细胞主要表达一种类型的嗅觉受体, 在这个现象的基础上通过对小鼠的进行遗传学改造, 他和他的同事分别揭示了嗅觉受体选择表达的模式和分子机理,用LacZ系统描绘了嗅觉神经的物理投射, 并在果蝇中利用双光子成像描述了对嗅觉刺激的反应和嗅觉环路建立的原理,。近年来来他又开始转向嗅觉在哺乳动物更高一级中枢的反应，他们发现与味觉和视觉不同, 嗅觉信息在这些高级中枢引起的反应是弥散存在而非特定细胞对特定形式的刺激发生反应, 并利用光学遗传学研究神经环路,。
此外, Richard Axel还用他异乎寻常的效率发现了信息素受体，HIV受体CD4，T细胞受体CD8，大脑对嗅觉刺激反应的2型性。他的研究生和博士后很多后来也在全美各大高校或者研究所找到了教职( Harvard, Caltech,MIT, Yale, UCSF, UCSD, Salk, CSHL等), 并成为了领域里的有影响力的科学家, 比如: 冷泉港的Michael Wigler, Caltech的David J Anderseon,Harvard的Catherine Dulac, DataSandeep, UCSF的David Julius（BioArt注：2013年Julius和同校的程亦凡合作解析了TRP通道家族V1的结构，饶毅老师曾在博客《国产博士的记录》一文中提到，“如果没有结构分析，Julius可能单独获诺贝尔生理或医学奖”）, Nirao Shah, MIT的Gloria Choi, 前Genetech 科学家，现23andme 公司科学家Richard H Scheller(同Tohmas Sudholf一同获得拉斯克基础医学奖), Yale的John Carlson, 华人科学家有Duke的Fan Wang(嗅觉受体决定初级感觉神经元的投射), UCSD的Jing Wang (嗅觉系统的双光子成像), Stower研究所的Congrong Yu(神经活性依赖的神经联系)。因为各自的贡献, Richard Axel实验室出来的科学家很多也被选为美国科学院院士和HHMI。然而最让我惊讶的还是Richard Axel似乎不停的转换领域, 而且每进入一个领域都能够有快速高效的产出, 这一风格也体现在那些那些从他的实验室出来的科学家身上。
注：下图是Axel实验室过去和现在的成员
参考文献：
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